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              《自然》子刊:化療促進癌癥轉移又一實錘!紫杉醇等化療藥物會促進癌細胞產生外泌體,遠程改造肺部微環境,促進乳腺癌肺轉移。


              現在的腫瘤治療里,化療無疑是十分重要的一部分。無論是術后的輔助化療還是術前的新輔助化療,都為我們戰勝腫瘤出了一份力。

              然而,一些化療藥物,在殺死癌細胞的同時,還會促進癌細胞的轉移。比如17年的時候,George Karagiannis等發現,紫杉醇會增加腫瘤轉移微環境而促進乳腺癌轉移[1]。一個月后,Tsonwin Hai發現,除了幫助癌細胞逃出原發灶,紫杉醇還能直接作用在肺部,改變肺部微環境,幫助癌細胞在肺部定植[2]。

              近日,洛桑聯邦理工學院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一個紫杉醇促進腫瘤轉移的機制。他們研究發現,常用的化療藥物紫杉醇和阿霉素,可以促進腫瘤釋放外泌體,改變肺中的微環境,促進乳腺癌肺轉移。相關論文發表在Nature Cell Biology上[1]。

              《自然》子刊:化療促進癌癥轉移又一實錘!紫杉醇等化療藥物會促進癌細胞產生“邪惡”外泌體,遠程改造肺部微環境,促進乳腺癌肺轉移

              研究人員首先驗證了一下前人的結果。與之前的研究一樣,紫杉醇治療縮小了乳腺癌模型小鼠的原發腫瘤,但同時也提高了腫瘤肺轉移,增大了轉移瘤的尺寸。不過這次試驗中,研究人員發現,紫杉醇并沒有增加小鼠血液循環中出現癌細胞的頻率?;蛟S紫杉醇的促轉移作用還有別的機制?

              研究人員把目光轉向了外泌體。外泌體是細胞釋放的一種脂雙層小囊泡,可以攜帶多種信號分子。腫瘤細胞的外泌體被認為是腫瘤進展和轉移中的關鍵信使[2],甚至可以幫助腫瘤控制健康的組織細胞為其服務,還能攜帶PD-L1,遠程壓制人體的免疫系統。研究人員猜測,化療促進腫瘤轉移的作用,可能也和外泌體有關。

              研究人員把紫杉醇治療過的小鼠的腫瘤切了下了,在體外培養,分離出腫瘤產生的外泌體,在小鼠中檢測它們對腫瘤定植的影響。果然,紫杉醇處理過的癌細胞產生的外泌體,明顯促進了腫瘤細胞在肺中的定植。

              《自然》子刊:化療促進癌癥轉移又一實錘!紫杉醇等化療藥物會促進癌細胞產生“邪惡”外泌體,遠程改造肺部微環境,促進乳腺癌肺轉移

              紫杉醇(右)顯著增加了肺中定植的腫瘤細胞(紅色)

              進一步的研究發現,紫杉醇誘導產生的外泌體中的一種蛋白ANXA6 是促進腫瘤轉移的關鍵!

              紫杉醇一方面促進癌細胞產生更多的外泌體,另一方面還通過提高癌細胞內鈣離子水平,促進ANXA6進入外泌體。而未經紫杉醇處理的癌細胞產生的外泌體中,沒有檢測到ANXA6!

              攜帶ANXA6的外泌體被血液運到肺部后,促進肺組織表達趨化因子,招來炎癥型單核巨噬細胞。而這些單核巨噬細胞,正是幫助乳腺癌轉移的內奸[3]。

              《自然》子刊:化療促進癌癥轉移又一實錘!紫杉醇等化療藥物會促進癌細胞產生“邪惡”外泌體,遠程改造肺部微環境,促進乳腺癌肺轉移

              研究人員使用的正是有“基因魔剪”之稱的CRISPR/Cas9

              為了驗證ANXA6的作用,研究人員敲除了癌細胞中的ANXA6基因。失去了ANXA6后,紫杉醇誘導癌細胞分泌的外泌體,不再具有促進腫瘤轉移的作用了。而阻斷單核巨噬細胞的促轉移功能也同樣可以阻止化療誘導的腫瘤轉移。

              在乳腺癌患者的血液中,研究人員也發現了攜帶ANXA6的外泌體!

              在6名接受阿霉素+環磷酰胺和紫杉醇序貫新輔助化療的患者中,有5人在化療后血液中外泌體里的ANXA6水平上升了。而到了新輔助化療結束時,她們的腫瘤得到了部分或完全地緩解后,血液中外泌體里的ANXA6水平也隨著腫瘤的縮小降了下來了。

              《自然》子刊:化療促進癌癥轉移又一實錘!紫杉醇等化療藥物會促進癌細胞產生“邪惡”外泌體,遠程改造肺部微環境,促進乳腺癌肺轉移

              6名患者血液外泌體中ANXA6水平的變化

              此外,研究人員還發現,紫杉醇誘導產生的腫瘤外泌體,也會對肝臟產生影響?;蛟S它還能促進乳腺癌的肝轉移。不過,由于研究人員所用的小鼠模型中,原發瘤和肺轉移瘤的生長比肝轉移瘤快得多,沒有觀察到這些外泌體促進肝轉移的能力。

              除了紫杉醇,研究人員也對另一種常用的化療藥阿霉素進行了研究。與紫杉醇一樣,阿霉素同樣可以促進ANXA6進入外泌體,進而促進乳腺癌的肺轉移。

              紫杉醇和阿霉素可以說是兩種完全不同的化療藥,它倆都能通過外泌體和ANXA6促進腫瘤的轉移,或許這種化療促進轉移的作用是廣泛存在的。

              《自然》子刊:化療促進癌癥轉移又一實錘!紫杉醇等化療藥物會促進癌細胞產生“邪惡”外泌體,遠程改造肺部微環境,促進乳腺癌肺轉移

              不過研究人員也指出,這項研究中并沒有探討各種治療條件下小鼠的生存率,還不清楚這種化療造成的腫瘤轉移是否會影響模型小鼠的生存時間。

              該研究的臨床團隊也表示:“我們的結果不應阻止患者接受新輔助化療。正如多項臨床試驗所顯示的,它仍然是許多侵襲性乳腺癌的必不可少的治療方法?!?

              論文的通訊作者De Palma也認為這項研究的主要意義在于提高新輔助化療的療效和安全性:“各種單核細胞抑制劑已被開發用于臨床,可以把它們與新輔助化療聯合進行試驗,以限制外泌體介導的不良副作用?!?


              參考文獻:

              1. Karagiannis G S, Pastoriza J M, Wang Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism[J]. Science translational medicine, 2017, 9(397): eaan0026.

              2. Chang Y S, Jalgaonkar S P, Middleton J D, et al. Stress-inducible gene Atf3 in the noncancer host cells contributes to chemotherapy-exacerbated breast cancer metastasis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(34): E7159-E7168.

              3. Keklikoglou I, Cianciaruso C, Gü? E, et al. Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models[J]. Nature Cell Biology, 2018: 1.

              4. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma[J]. Jama, 2016, 315(15): 1600-1609.

              5. Qian B Z, Li J, Zhang H, et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis[J]. Nature, 2011, 475(7355): 222.

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