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              重新認識間充質干細胞

              來源:干細胞者說

              間充質干細胞,又稱多能基質細胞,簡稱MSCs,是屬于中胚層的一類多能干細胞,主要存在于結締組織和器官間質中,包括:骨髓、胎盤、臍帶、脂肪、粘膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等組織以及羊水、羊膜、臍帶血等。在適宜條件下可分化為脂肪、骨、軟骨等多種組織細胞。

               

              1

              間充質干細胞的再認識

              1976年,Freidenstein等首次發現在骨髓里存在一群貼壁生長細胞,形態和成纖維細胞相似,呈克隆性增殖,命名為骨髓間充質干細胞。后研究發現間充質干細胞來源于發育早期的中胚層和外胚層,屬于多能干細胞,廣泛存在于人體的許多種組織中,具有多向分化潛能、造血支持和促進干細胞植入、免疫調控和自我復制等潛能。

               

              間充質干細胞的基本特性包括:

              *強大的增殖能力和多向分化潛能:在適宜的體內或體外環境下分化為成骨細胞、骨細胞、脂肪細胞、肌細胞、神經細胞、肝細胞、內皮細胞、基質細胞等多種細胞的能力。

               *免疫調節功能:通過細胞間的相互作用及產生細胞因子干擾樹突狀細胞功能并抑制T細胞的增殖及其免疫反應,從而發揮免疫重建的功能。

               *來源多樣、取材方便,易于分離、培養、擴增和純化,多次傳代擴增后仍具有干細胞特性。

               

              以上是對于間充質干細胞的通??捶?,隨著研究深入發現間充質干細胞在醫療中的價值遠遠高過胚胎干細胞、誘導多能干細胞等“干細胞明星”。


              我們有必要其進行重新認識:

               

              組織支持的土壤細胞

              間充質干細胞是一種滋養層細胞,可能存在于所有組織中,支持多種細胞的生存和生長,包括:造血細胞、胚胎干細胞、腫瘤細胞、神經細胞、肝細胞、內皮細胞等。

               

              組織修復的微藥廠

              間充質干細胞在體內發生炎癥損傷,釋放出炎癥信號時,持續地分泌相關抗炎性分子、抗凋亡分子等,在體內形成一個促進組織修復及再生的微環境。

               

              信號開關功能

              間充質干細胞可能具有自身開/關調控機制,而這個調控機制的關鍵可能在于體內是否存在有炎癥信號。

               

              抗菌作用
              間充質干細胞可以分泌一種被稱為hCAP-18/LL37具有抗菌作用的抗菌肽。

               

              抗纖維化作用

              可以修復血管纖維化、肝纖維化、肺纖維化等。

               

              抗排斥作用

              間充質干細胞可以抑制GVHD(移植物抗宿主反應),能夠促進造血干細胞植入,還可以降低細胞或器官移植后的免疫排斥反應。

               

              激活內源性干細胞

              同種異基因移植間充質干細胞,主要通過分泌細胞因子調節微環境,激活內源性干細胞發揮組織修復作用。

               

              一過性使命

              同種異基因移植間充質干細胞,必要時可以直接參與組織分化與修復,在完成使命后逐步被內源性組織細胞替換,并不長期滯留體內。

               

              超級起始材料

              間充質干細胞體外擴增方便,具有多潛能性,可望成為組織工程、細胞重編程,以及細胞轉分化理想的起始材料。

               

              伴隨生命全過程

              有了間充質干細胞,才有組織發生:單細胞生物只有集落,原腸胚階段的生物有內胚層和外胚層,仍沒有組織分化,每個細胞都可以獨立生存;當生命進化或發育到三胚層階段真正意義上的組織才誕生,而間充質干細胞就起源于中胚層。

               

              遍布所有組織

              間充質干細胞與血管相伴,存在于機體所有的組織、組織液和分泌物中:除了骨髓間充質干細胞、臍帶間充質干細胞外,脂肪干細胞、胎盤干細胞、宮內膜干細胞、外周血干細胞、毛囊干細胞、牙髓干細胞、粘膜干細胞、羊水干細胞、羊膜干細胞、乳汁干細胞、尿液干細胞等等均含有或本身就是間充質干細胞。

               

              身體的腳手架
              間充質干細胞是組織的建造者和功能維持者:間充質干細胞在組織形態發生中負責搭建腳手架,分化出骨骼、軟骨、脂肪、纖維等結締組織,構成器官發育框架結構;而且,間充質干細胞可以分泌數十種因子,為各種分化細胞提供所需營養。

               

              建造細胞微環境
              間充質干細胞是各種細胞niche的建造者和維護者:機體各種細胞處在特有的niche之中才能夠正常發揮功能,間充質干細胞負責建造各種niche、并分泌所需的各種因子維護其功能,如:肌細胞niche、神經細胞niche、造血干細胞niche、上皮細胞包niche、腫瘤細胞niche等等;另一方面,間充質干細胞還通過免疫調節作用隔離不同niche,避免不同性質niche的相互沖突;

               

              組織功能維護者
              間充質干細胞是維護組織功能的基礎,任何疾病都與間充質干細胞有直接關系:各種物理、化學、生物因素均直接和間接作用在組織的腳手架和細胞niche上,從而引起損傷、感染、過敏、壞死、免疫力下降、內分泌紊亂、神經失調、衰老、癌變等等。

               

              2
              間充質干細胞的8大局限性

              雖然間充質干細胞被認為最接近臨床應用的干細胞產品,但隨著研究深入,研究者必須對間充質干細胞的局限性予以足夠重視:


              間充質干細胞為異質性細胞群體,定義不明確,大小形態各異,不同組織來源表觀遺傳印跡不同;

               

              間充質干細胞體外擴增能力有限,有效傳代次數僅3-7;


              間充質干細胞體內歸巢缺乏組織特異性,多向慢性炎癥部位聚集,難以有效抵達目標組織;


              間充質干細胞靜脈輸注絕大多數被肺部截留,系統輸注療效似是而非;


              間充質干細胞往往并不表現干細胞行為,異基因細胞輸注后一般不在體內增殖,不參與定植、分化;


              間充質干細胞一般不直接參與組織修復,異基因細胞輸注后數天至2周內均被免疫系統所清除;


              間充質干細胞生物學效應繁雜,缺乏明確治療靶點;


              間充質干細胞主要生物功能可被其旁分泌因子所取代。

               

               

              3
              間充質干細胞的美圖

              綠色為細胞骨架,紫色為細胞核,紅色為細胞質蛋白。

              細胞增殖

              體外培養的間充質干細胞迅速增殖并爭先恐后地去搶占底盤,這種“定向遷移”能力對損傷修復等至關重要。

              細胞鋪展

              間充質干細胞遷移的方向感來源于特定蛋白質在特定方向上的激活,人為地使這種蛋白質在各個方向都激活,細胞就喪失了方向性,以至于雖然把自己扯成了薄餅,卻還是停留在原地。

              爬高上低

              間充質干細胞可以沿著膠原纖維等胞外基質四處爬行。

              與血管同行

              圖中灰色管狀為毛細血管,哪里有血管哪里就有間充質干細胞(紅)。

              拯救死亡細胞

              活細胞染為紅色,死亡的心肌細胞染為青色,間充質干細胞不斷遷移,箭頭所指部位間充質干細胞逐漸與死亡細胞融合成為雙核,400分鐘時死亡的心肌細胞開始奇跡般地復活。

               

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